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Investigadores del Instituto de Neurociencias descubren que la activación de la señalización por interferón es más intensa en mujeres con alzhéimer, lo que abre nuevas vías para el desarrollo de tratamientos dirigidos contra la neuroinflamación..
Un equipo de investigadores del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), ha identificado una vía del sistema inmunitario que podría contribuir a explicar por qué la enfermedad de Alzheimer afecta aproximadamente al doble de mujeres que de hombres. El trabajo, publicado en la revista Journal of Neuroinflammation, apunta a la señalización por interferón como un mecanismo biológico implicado en esta mayor vulnerabilidad femenina y abre nuevas posibilidades para el desarrollo de futuras terapias.
Aunque la mayor esperanza de vida de las mujeres explica parte de esta diferencia, cada vez existen más evidencias de que también intervienen factores biológicos. En este estudio, los investigadores observaron que la respuesta por interferón, uno de los principales mecanismos de defensa frente a infecciones víricas, se encuentra significativamente más activada en mujeres con alzhéimer, favoreciendo procesos de neuroinflamación asociados al avance de la enfermedad.
"Sabíamos que las mujeres desarrollan con mayor frecuencia la enfermedad, pero desconocíamos qué mecanismos biológicos podían explicar esta diferencia. Nuestros resultados muestran que la respuesta por interferón está mucho más activada en las mujeres con alzhéimer y que esta activación excesiva puede contribuir tanto a las alteraciones cerebrales como al deterioro de la función cognitiva", explica José P. López-Atalaya, investigador del CSIC en el Instituto de Neurociencias y responsable del estudio.
Para llegar a estas conclusiones, el equipo analizó muestras de tejido cerebral post mortem de pacientes con alzhéimer y comprobó que los genes relacionados con la señalización por interferón presentaban una mayor activación en mujeres, incluso cuando el grado de afectación cerebral era similar al de los hombres.
Posteriormente, los investigadores confirmaron estos resultados en modelos animales, donde las hembras mostraban una respuesta inmunitaria más intensa, acompañada de una mayor inflamación cerebral y alteraciones en distintos marcadores relacionados con el daño neuronal.
El estudio combinó técnicas de análisis transcriptómico de tejido cerebral humano, modelos experimentales y secuenciación de ARN de célula única, lo que permitió identificar a la microglía, las principales células inmunitarias del cerebro, como uno de los focos de esta respuesta inflamatoria. Aunque estas células desempeñan un papel protector del sistema nervioso, su activación mantenida puede favorecer procesos inflamatorios que afectan al funcionamiento de las neuronas.
"Nuestros datos refuerzan la idea de que la neuroinflamación desempeña un papel central en la progresión de la enfermedad de Alzheimer", señala Verónica López López, primera autora del trabajo.
Los investigadores también analizaron si esta activación del interferón era una consecuencia de la enfermedad o si participaba directamente en su desarrollo. Los experimentos demostraron que estimular esta vía inmunitaria era suficiente para provocar inflamación cerebral y alteraciones en circuitos relacionados con la memoria.
Además, comprobaron que potenciar esta respuesta específicamente en la microglía agravaba los procesos neuroinflamatorios y los cambios asociados a la neurodegeneración. En cambio, el bloqueo farmacológico de la proteína STING, clave en la activación del interferón, redujo la inflamación cerebral, disminuyó las alteraciones neuropatológicas y mejoró el rendimiento en pruebas de memoria espacial en hembras de modelos experimentales de alzhéimer.
Los autores subrayan que estos resultados proceden principalmente de modelos animales y que será necesario confirmar su eficacia en estudios clínicos con pacientes. No obstante, consideran que los hallazgos refuerzan el interés por desarrollar tratamientos dirigidos a modular la señalización por interferón como estrategia para reducir la neuroinflamación y preservar la función cerebral en personas con enfermedad de Alzheimer.
En el estudio también han participado investigadores del CSIC, la Universitat de Barcelona, la Universidad de Sevilla y el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). El trabajo ha contado con financiación de la Agencia Estatal de Investigación, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Generalitat Valenciana y diversas fundaciones dedicadas a la investigación biomédica.
